Desde el descubrimiento casual del clordiacepóxido como agente ansiolítico en 1957, las benzodiacepinas han ido desbancando del mercado al resto de sustancias ansiolíticas disponibles (sobre todo barbitúricos).
Constituyen el grupo de psicofármacos más ampliamente distribuido, hecho al que contribuyen su fácil administración, baja toxicidad y múltiples posibilidades terapéuticas, ya que la ansiedad puede aparecer de forma primaria o acompañando a múltiples patologías.
El 37% de las prescripciones se deben a cuadros de etiología psiquiátrica (2), deduciéndose de este dato el amplio uso y disposición del producto que realizan los médicos no psiquiatras.
Probablemente, esta circunstancia haya influido en la crónica negra contra estos fármacos aparecida a principios de los ochenta.
De todas formas, aunque no podemos negar los problemas de dependencia, estos se pueden minimizar con una correcta utilización.
ESTRUCTURA QUIMICA
Son sustancias liposolubles que cristalizan fácilmente y son de carácter básico (salvo el oxacepán y el loracepán).
Constan de una estructura química común a todas ellas, a la que se añaden distintos radicales (Figura 1).
Dicha estructura esta compuesta por un anillo de benceno unido a otro de diacepina de 7 miembros.
Sobre esta base genérica pueden añadirse diversas variantes, lo cual influye en su potencia y acciones.
Así, por ejemplo, la aparición de aceptores de electrones en posición 2 del segundo anillo bencénico, aumentan la potencia del producto.
Figura1.
ESTRUCTURA QUIMICA COMUN DE LAS BENZODIACEPINA
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
La absorción por vía oral es buena, alcanzando concentraciones máximas entre 1 y 4 horas después de la administración.
Todas, excepto el cloracepato, se absorben inmodificadas por el tubo digestivo.
La biodisponibilidad es casi completa (entre un 80-100%).
Debido a su liposolubilidad, la absorción intramuscular es lenta y errática, con excepción del midazolán, cloracepán y loracepán.
Por el mismo motivo, la absorción por mucosas tampoco es recomendable excepto en niños tratados con diacepán.
La perfusión endovenosa ha de ser lenta y con precauciones dado el riesgo de depresión del SNC que entraña.
Se distribuyen ampliamente por todos los tejidos, atravesando la barrera hematoencefálica y la placenta, pudiendo hallarse en la leche materna.
El volumen de disponibilidad depende de la liposolubilidad relativa y se considera mayor en mujeres y población geriátrica (3).
Tienden a acumularse en tejido cerebral y en tejidos grasos.
Se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas (70-90%), dificultándose la eliminación por diuresis forzada en el caso de las intoxicaciones agudas.
Se metabolizan sobre todo por enzimas microsomales hepáticas, originándose metabolitos que generalmente presentan mayor vida media y actividad biológica.
Esta biotransformación va desde la oxidación hasta la conjugación, determinando la vida media del compuesto, que no se corresponde con la duración del efecto y constituye uno de los distintos criterios usados para clasificar estos fármacos.
Este dato, junto con otras características farmacocinéticas de las principales benzodiacepinas aparecen reflejadas en la Tabla 1.
Así, según la vida media de eliminación, se dividen en benzodiacepinas de acción ultracorta (vida media inferior a 5 horas), las de acción corta (entre 5 y 20 horas), acción intermedia (20 y 48 horas) y de acción larga (vida media de eliminación superior a 40 horas).
Tabla 1.
VIDA MEDIA, DOSIS DIARIA Y VOLUMEN DE DISTRIBUCION
DE LAS PRINCIPALES BENZODIACEPINAS 
Los metabolitos conjugados son eliminados principalmente por la orina, aunque algunos compuestos sufren un proceso de circulación entero hepática, como es el caso del diacepán.
Aproximadamente un 60-80% de las dosis eliminadas lo hacen por la orina y un 10% por heces, aunque este porcentaje puede variar como ya hemos comentado con anterioridad.
En los últimos años, el conocimiento biológico del mecanismo de acción de las benzodiacepinas ha alcanzado un gran desarrollo.
Su función se establece a partir de unos receptores específicos asociados con los sitios de unión del ácido gamma-aminobutírico (GABA), y de los canales de cloro, de tal manera que potencian los efectos inhibitorios del GABA y producen modificaciones en el resto de sistemas de neurotransmisión central.
Todos los efectos benzodiacepínicos se deben a sus acciones sobre el SNC, sin modificar la actividad del sistema nervioso vegetativo ni tener acciones específicas sobre órganos aislados.
Se considera, a efectos generales (con cierta variabilidad entre ellas), que las acciones más importantes son ansiolíticas, hipnóticas-sedantes, miorrelajantes y anticonvulsivantes.
La acción terapéutica aparece a dosis menores que la miorrelajante y la sedante.
(4) La acción orexígena y analgésica aunque se hallan bien documentadas, no están totalmente explicadas.
INDICACIONES
Ansiedad
Es la principal indicación, con eficacia en el 75% de pacientes con ansiedad generalizada.
Antes de tratar una ansiedad con benzodiacepinas, se ha de descartar patología orgánica causante de la clínica, o abstinencia a ansiolíticos, así como descartar ansiedad sintomática.
Se habrá de comprobar el diagnóstico e indagar la posible existencia de antecedentes personales o familiares de patología ansiosa, así como tener en cuenta la respuesta a tratamientos previos (5).
La mayor parte de estos pacientes han de ser tratados durante períodos breves de tiempo, aunque si la situación lo requiere el tratamiento se ha de mantener más tiempo.
Son especialmente eficaces en ansiedad generalizada, crisis de angustia y ansiedad secundaria a patología orgánica (6).
Menor eficacia tienen si la ansiedad lleva asociado un cuadro depresivo o si es debida a conflictos o situaciones estresantes.
Son menos efectivas en el tratamiento de la ansiedad fóbica y en la prevención de ataques de pánico (excepto el alprazolám).
Insomnio
El tratamiento del insomnio debe ser en primer lugar causal, intentando evitar el uso de hipnóticos, pero si se han de usar no hay duda de que las benzodiacepinas son los fármacos de elección.
Son los más eficaces y seguros, tanto para inducción como para mantenimiento del sueño.
Debido a su perfil, algunas benzodiacepinas se hallan comercializadas preferentemente en forma de hipnóticos (Tabla 2).
La supresión brusca puede acarrear insomnio de rebote, siendo más largo y menos severo con las de acción larga (7).
Convulsiones
Debido al efecto anticonvulsionante, algunas como el diacepán o el clonacepán se usan para tratar las crisis comiciales.
Depresión
Ninguna benzodiazepina por sí sola tiene eficacia antidepresiva, aunque el papel del alprazolán en esta cuestión no queda del todo claro.
No obstante, se usan para aliviar los síntomas de ansiedad que concomitantemente pueden aparecer en la depresión.
Anestesia
Tanto en la fase de preanestesia (premedicación) como en la anestesia propiamente dicha en la doble vertiente de coadyuvante y relajante muscular.
Los más usados son el midazolán, diacepán, flunitracepán y loracepán.
Recientemente han aparecido derivados benzodiacepínicos con actividad analgésica selectiva y sin ninguna otra actividad, pero todavía no se han introducido en la clínica (8).
Patología orgánica
Dentro de ella destaca su uso como miorrelajante (diacepán, tetracepán).
También son usadas en temblores, síndromes vertiginosos, cefaleas tensionales, síntomas vegetativos provocados por quimioterapia o simplemente para tratar la ansiedad provocada por cualquier patología orgánica estresante para el paciente como ocurre, por ejemplo, en la cardiopatía isquémica.
Otros usos en psiquiatría
Pueden ser prescritas en cualquier patología psiquiátrica, en función del criterio médico de aliviar la ansiedad concomitante.
Con finalidad terapéutica se ha postulado su uso en otras situaciones, aunque son datos pendientes de su confirmación en un futuro.
Así, se ha documentado su uso en trastornos bipolares (concretamente el clonacepán) (9), acatisia, síndrome de abstinencia alcohólica, disquinesias tardías (10), e inclusive se han hallado resultados positivos en el tratamiento de cuadros catatónicos, aunque siempre en menor medida que con la terapia electro convulsiva (11).
RECOMENDACIONES Y USO EN SITUACIONES ESPECIALES
Siguiendo a Vallejo y Gastó (12), consideramos que las dosis han de ser variables, dependiendo del tipo de benzodiacepina y del paciente.
Así por ejemplo, las de vida media corta han de prescribirse en varias tomas, mientras que las de acción larga se pueden administrar en una sola vez.
Lógicamente la dosis terapéutica, será aquella que produce el efecto deseado con el menor número de reacciones adversas.
Para evitar la dependencia se aconseja que la duración del tratamiento sea inferior a 4 meses, excepto en pacientes que requieran dosis regulares bajas y no presenten riesgos de abuso potencial.
Todas las benzodiacepinas son igualmente útiles de cara a la reducción de la ansiedad, aunque dependiendo de las características clínicas y las variables del sujeto se habrán de usar unas u otras.
Así por ejemplo, las de vida media corta y alta potencia (tipo alprazolán, estazolán) son más útiles en ansiedad paroxística y se recomiendan menos para tratamientos a largo plazo.
Hemos comentado que el tipo de paciente es importante, por lo que hemos de tener precauciones en sujetos de edad avanzada y en personas con historia previa de abuso crónico de alcohol o cualquier otro psicofármaco.
Sus efectos en ancianos son más marcados, debido a un descenso del aclaramiento, por lo que debemos reducir las dosis.
El loracepán, oxacepán y temacepán son los mejor tolerados.
El uso en embarazadas se halla en función del cálculo riesgo/beneficio.
Se han descrito aumento de incidencia de anomalías congénitas, aunque la única establecida es la agenesia palatina (13), por lo que se recomienda no usarlas en el primer trimestre sobre todo.
El uso en el puerperio puede inducir letargia y depresión del SNC en el niño.
Todas las benzodiacepinas son eliminadas en parte por la leche, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.
Se han de administrar con precaución en casos de enfermedad renal, hepática, cerebral orgánica e insuficiencia respiratoria.
EFECTOS ADVERSOS
Por norma general, son bien toleradas, presentando efectos adversos alrededor del 10% de los casos.
Dichos efectos aumentan en frecuencia y gravedad cuando hay ingesta asociada de alcohol o de otros depresores del SNC.
Efectos adversos sobre SNC
La hipersedación es el más frecuente.
Depende de la dosis, tiempo de administración y edad del paciente.
Suele aparecer en la primera semana del tratamiento y por el fenómeno de tolerancia disminuye al final de la segunda semana.
También pueden aparecer mareos, ataxia, vértigos, disartria, incoordinación, diplopía, nistagmus y rara vez parestesias (14).
Sobre la memoria se ha constatado, por una parte, una alteración de la consolidación (relacionada con sedación y ansiolisis) y por otra parte se han descrito amnesias retrógradas (sobre todo cuando son dosis altas y la vía de administración es la endovenosa).
Estos efectos son más frecuentes en benzodiacepinas de vida media corta y alta potencia (15).
En ocasiones se producen reacciones paradójicas, con base idiosincrática, caracterizadas por ansiedad, inquietud, trastornos del sueño, excitación, accesos de furia e hiperreflexia.
Son más frecuentes en las dos primeras semanas del tratamiento.
Efectos sobre aparato digestivo
Aparecen en menos del uno por ciento.
Destacan: constipación digestiva, nauseas, sequedad de boca, sabor amargo y vómitos.
También se han descrito colestasis intrahepáticas y aumentos de transaminasas por daño hepático.
Efectos cardiovasculares
Raros (hipotensión arterial y taquicardia).
Se han descrito efectos vasodilatadores coronarios sin efectos clínicos sobre la insuficiencia coronaria (16).
Sistema genito-urinario
Disminución del impulso sexual y alteraciones miccionales (probablemente por hipotonía muscular), son los más frecuentes.
Otros
Reacciones alérgicas de hipersensibilidad, manifestaciones cutáneas menores, leucopenia, conjuntivitis, diplopía, visión borrosa o fiebre.
TOXICIDAD
Cabe distinguir la toxicidad aguda de la crónica.
El riesgo vital por intoxicación aguda es raro, pero aumenta si a la sobreingesta se añaden otros depresores del SNC como el alcohol.
Las manifestaciones clínicas suelen ser la continuación de sus efectos terapéuticos y adversos.
La etiología suicida es la más frecuente, siendo las benzodiacepinas los psicofármacos más utilizados en intentos de autolisis (1).
Las dosis tóxicas son variables.
Como en el resto de intoxicaciones el tratamiento se ocupa de distintos aspectos, que van desde la eliminación del tóxico hasta la aplicación del antídoto (flumacenil) y sin olvidarse del tratamiento sintomático de todas aquellas complicaciones que puedan aparecer.
Respecto a la toxicidad crónica es importante conocer el cuadro clínico producido por el uso de benzodiacepinas durante largo tiempo, sin olvidar el síndrome de abstinencia provocado tras la brusca supresión del fármaco una vez se ha producido una habituación al mismo.
En ambas situaciones la tolerancia (mediada por sensibilidad receptorial) juega un papel importante.
El riesgo de dependencia es bajo, siendo necesario un largo período de tratamiento.
Dicho riesgo aumenta en pacientes con trastornos de personalidad (ansiedad crónica y síntomas disfóricos).
El cuadro clínico es semejante al del uso crónico de alcohol o barbitúricos y se caracteriza por somnolencia, vértigo, ataxia y en ocasiones nistagmus.
La supresión brusca del tratamiento, en pacientes que han desarrollado dependencia y tolerancia, puede provocar un síndrome de abstinencia más grave incluso que el de los opiáceos.
Clínicamente se caracteriza por síntomas semejantes a los del cuadro original, y otros nuevos como hipersensibilidad a la luz y al sonido, malestar general, despersonalización, disforia, trastornos de la memoria, alteraciones de la percepción y psicosis agudas.
La severidad del cuadro es variable y suele iniciarse entre dos y cuatro días después de la suspensión, desapareciendo progresivamente.
Como tratamiento se ha empleado propanolol junto con tratamiento sintomático.
Para evitar esta situación, la reducción progresiva de la dosificación y la sustitución por benzodiacepinas de vida media más larga son métodos preventivos eficaces.
CONTRAINDICACIONES
Son escasas, entre ellas mencionar antecedentes de reacciones alérgicas, ya que pueden producir cuadros de hipersensibilidad graves y cruzados entre los fármacos del grupo.
Debe evitarse su uso en miastenia gravis e insuficiencia respiratoria, sobre todo si presenta una hipercapnia crónica grave.
INTERACCIONES
A diferencia de los barbitúricos, las benzodiacepinas presentan pocas interacciones farmacocinéticas.
Entre ellas destaca la potenciación de la depresión del SNC producida al asociar el tratamiento a otros depresores del nivel de conciencia (alcohol, antihistamínicos, barbitúricos).
Disminuyen la absorción la toma conjunta con antiácidos o alimentos, por lo que se ha de distanciar su administración.
Aumentan los niveles de benzodiacepinas por competencia con los enzimas microsomales, sustancias como cimetidina, disulfirán, eritromicina, estrógenos, fluoxetina e isoniacida.
Este dato tiene poca repercusión en el caso del oxacepán y loracepán (4).
Sustancias como la heparina y el paracetamol también pueden producir potenciación de la actividad benzodiacepínica.
Disminuyen los niveles de benzodiacepinas, la carbamacepina y probablemente otros anticonvulsionantes, así como el tabaco.
Una interacción con importancia clínica de cara a las intoxicaciones digitálicas (por el aumento de niveles de digital), es la que se puede producir en pacientes tratados con benzodiacepinas y este inotropo.
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